История создания сериала «Отчаянные домохозяйки» практически стала легендой. Все началось с того, что продюсер Марк Черри случайно увидел репортаж по телевизору, в котором говорилось о пригородной домохозяйке по имени Андрэа Йетс, убившей своего мужа в приступе отчаяния, а также пятерых детей. Именно тогда к Черри пришла идея создать сериал, помогающий понять, на какие поступки способны обычные женщины на грани нервного срыва — измена, обман, шантаж, предательство и даже убийство. До сериала, Черри был известен как сценаист шоу - ситкома «Золотые девушки» и его продолжения «Золотой дворец».

Первоначально Марк Черри вместе с двумя другими продюсерами планировал создать получасовой ситком о похождениях четырёх подруг среднего возраста. Но вскоре авторы посчитали, что лучше хронометраж серии продлить на час и добавить в него драматические сюжеты. Вдохновителями сериала стали популярный женский сериал «Секс в большом городе» и оскароносный фильм «Красота по-американски». Кастинг главных и второстепенных актеров совсем не включал в себя знаменитых персон, что значительно мешало проекту попасть на телевидение. Чиновники телекомпании ABC согласились транслировать сериал довольно неохотно, учитывая то, что до этого сериал отвергли многие другие именитые каналы — HBO, CBS, NBC, Fox, Showtime и Lifetime. Но риск оказался оправданным — первая серия сериала собрала более 20 миллионов человек. Интересно, что двух продюсеров, давших зелёный свет «Домохозяйкам» — Ллойда Брауна и Сьюзан Лин — уволили сразу же после того, как они одобрили и другой проект — сериал «Остаться в живых».

Исполнительные продюсеры были недовольны названием шоу — они предлагали названия Вистерия-Лейн и Тайная жизнь домохозяек, но 23 октября 2003 года, канал ABC подтердил официально название нового шоу. В работе над пилотом принимал участие Чарльз Платт-Младший, но он оставил роль исполнительного продюсера и выполнял функции продюсера-консультанта на протяжении первых двух сезонов.